生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著共同的目標(biāo)—治病救人，并且都屬于仿制藥類別，但是兩者顯著不同。相比于化學(xué)仿制藥，生物類似藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。一般認(rèn)為生物類似藥研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(zhǎng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國(guó)藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬(wàn)美元，而對(duì)于生物類似藥而言，這一數(shù)字則高達(dá)0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢成本在不同的報(bào)道會(huì)有所不同，但是沒有爭(zhēng)議的是：生物類似藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(zhǎng)，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。
表１ 原創(chuàng)化學(xué)藥與生物藥的差異
| 化學(xué)藥 | 生物藥 | |
|---|---|---|
| 產(chǎn)品本身的差異 | 化學(xué)合成 | 通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成 |
| 低分子量 | 高分子量 | |
| 理化性質(zhì)確定 | 理化性質(zhì)復(fù)雜 | |
| 穩(wěn)定 | 對(duì)熱敏感 | |
| 單一分子實(shí)體，高度化學(xué)純 | 非均一混合物，理化性質(zhì)易變，難以標(biāo)準(zhǔn)化 | |
| 可以不同方式給藥 | 通常注射給藥 | |
| 通過(guò)毛細(xì)血管快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng) | 更大的分子，主要通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易于發(fā)生蛋白水解 | |
| 可分布于任何器官／組織 | 通常只分布于血漿和／或胞外體液 | |
| 通常有特定的毒性 | 絕大多數(shù)為受體介導(dǎo)的毒性 | |
| 通常無(wú)抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
| 生產(chǎn)過(guò)程的差異 | 通過(guò)化學(xué)分析方法可以完全表征 | 難以表征 |
| 易于純化 | 純化過(guò)程長(zhǎng)且復(fù)雜 | |
| 污染通常易于避免，容易檢測(cè)并去除污染物 | 更易混有污染物，檢測(cè)更難，去除通常不太可能 | |
| 生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響 | 產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化非常敏感 |
要想了解生物類似藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。表２則總結(jié)了生物類似藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。
表２ 生物類似藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較
| 過(guò)程 | 原研生物藥 | 生物類似藥 | 化學(xué)仿制藥 |
|---|---|---|---|
| 生產(chǎn)制造過(guò)程 | 通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成 | 通過(guò)細(xì)胞或生物體生物合成 | 化學(xué)合成 |
| 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 | 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 | 對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的變化不大敏感 | |
| 很難重復(fù)性生產(chǎn) | 很難重復(fù)性生產(chǎn) | 易于重復(fù)性生產(chǎn) | |
| 臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程 | 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) | 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) | 通常只需I期臨床實(shí)驗(yàn) |
| 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)（IV臨床) | 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測(cè)（IV臨床) | 審批時(shí)間更短 | |
| 監(jiān)管過(guò)程 | 需要證明“可比性” | 需要證明“相似性” | 在歐美，注冊(cè)過(guò)程簡(jiǎn)化 |
| 目前不要求自動(dòng)替代 | 通常不允許自動(dòng)替代 | 允許自動(dòng)替代 |
小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，比如蛋白類藥有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）和二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、b折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。而這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多，但是筆者認(rèn)為最核心和最重要的區(qū)別有兩點(diǎn)：對(duì)于生物藥而言, 必需同時(shí)至少具備兩個(gè)條件： 生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法；而現(xiàn)在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達(dá)超過(guò)100個(gè)氨基酸，分子量可以上萬(wàn)道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說(shuō)是小蛋白）也算不上生物藥。
由于生物藥更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會(huì)有所變化。對(duì)于生物類似藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物類似藥與原研藥不會(huì)一樣。另外，對(duì)于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件(溫度和營(yíng)養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug，但是生物類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因?yàn)樯镱愃扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無(wú)可能一樣。
然而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。所以，總的來(lái)說(shuō)生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物類似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物類似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物類似藥和原研藥相比，只能降價(jià)10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對(duì)于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專利過(guò)期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會(huì)大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)（這一點(diǎn)，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物原研藥則在專利過(guò)期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過(guò)中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。
生物類似藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策, 或可替換， interchangeability），無(wú)需通知開處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物類似藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。就目前美國(guó)FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類似藥的指南來(lái)看，biosimilar又可以分為兩類： 1）和原研生物藥高度相似的普通biosimilar； 2) interchangeable biosimilar。
可以自動(dòng)替換的生物類似藥比普通生物類似藥要求更為嚴(yán)格，迄今為止FDA才批準(zhǔn)了一個(gè)生物類似藥，且不允許自動(dòng)替換，筆者預(yù)計(jì)至少在未來(lái)的3-5年很難有可自動(dòng)替換的生物類似藥在美國(guó)獲批上市。
對(duì)于自動(dòng)替換政策筆者認(rèn)為有必要多說(shuō)幾句：interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動(dòng)替換就會(huì)造成歧義，其實(shí)interchangeable并不是自動(dòng)化系統(tǒng)真的“自動(dòng)”替換的，而是根據(jù)美國(guó)的法規(guī)，藥店或醫(yī)院的藥劑師可以根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以上述美國(guó)生物類似藥的獨(dú)苗（即2015年3月批準(zhǔn)的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一個(gè)美國(guó)醫(yī)生開的處方是安進(jìn)的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來(lái)替換，因?yàn)閆arxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會(huì)開處方的醫(yī)生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準(zhǔn)任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復(fù)雜性，生物類似藥能做到和原研藥高度類似已經(jīng)很不容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類似藥難度不是一般的大，達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出臺(tái)明確的指南，相信出臺(tái)這樣的指南也不是一件容易的事。
因此，相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于低收入水平的發(fā)展中國(guó)家而言。目前在中國(guó)，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物類似藥，如干擾素、生長(zhǎng)因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國(guó)，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個(gè)比例更高一些），由于生物藥價(jià)格一般更高，生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生物類似藥還基本處于起步階段，生物類似藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道，但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來(lái)10-15年是生物類似藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域世界頂級(jí)咨詢公司IMS Health預(yù)測(cè)，至2020年，生物類似藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%。因此，面對(duì)如此大的蛋糕，我國(guó)做為仿制藥大國(guó)，面對(duì)如此良機(jī)，我國(guó)藥企有條件的自然要上馬生物類似藥，沒有條件的想方設(shè)法也要上，所以現(xiàn)在我國(guó)在研生物類似藥數(shù)量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，成為全球第一（據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)），這么多生物類似藥如果只靠中國(guó)市場(chǎng)，顯然消化不了，以后進(jìn)軍歐美國(guó)際市場(chǎng)相信會(huì)是中國(guó)本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場(chǎng)美國(guó)對(duì)生物類似藥的監(jiān)管非常嚴(yán)格，所以中國(guó)藥企都知難而退，尤其對(duì)于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類似藥，迄今沒有一個(gè)來(lái)自中國(guó)的單抗生物類似藥在美國(guó)開始臨床試驗(yàn)，整個(gè)大中華地區(qū)也只有臺(tái)灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開始臨床試驗(yàn)自己的rituximab生物類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。
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